A banda estadunidense Green Day participa de uma apresentação no Lago Springfield. Nela, a banda falha em convencer a plateia a escutar considerações a respeito do meio ambiente e seus integrantes terminam por falecer quando a poluição presente no lago corrói e afunda a barcaça na qual se apresentavam. Durante o funeral, Vovô Simpson tem uma visão de uma grande catástrofe a acontecer, mas apenas Marge lhe dá ouvidos. Segundo o personagem: “Uma criatura de mil olhos, rabinho encaracolado e dentes de fera trará o terror a Springfield. Cuidado: Springfield!”. Lisa e um garoto irlandês chamado Colin apresentam um seminário intitulado “Uma Verdade Irritante”, com o qual eles conseguem convencer a cidade a limpar o lago.

Enquanto isto, Homer e Bart desafiam um ao outro a realizarem feitos audaciosos até que Homer desafia Bart a ir nu de skate até o Krusty Burger, onde ele é pego pelo Chefe Wiggum. Ned Flanders conforta Bart após esta humilhação, mas Homer o ignora, e acaba adotando um porco que era usado nas filmagens de um comercial na lanchonete. Homer mantém os dejetos do porco em um silo transbordando (Homer ajudou a enchê-lo), o que deixa Marge horrorizada, e ela pede para Homer se livrar dele com cuidado. Enquanto espera na fila do lixão, Homer decide se livrar logo do silo no lago para poder ir a uma distribuição grátis de rosquinhas, poluindo o lago severamente. Momentos depois, um esquilo pula no lago, e sofre uma mutação, sendo descoberto por Flanders e Bart fazendo uma caminhada e logo em seguida capturado pela Agência de Proteção Ambiental dos Estados Unidos, a EPA. Russ Cargill, chefe da EPA, diz ao Presidente Schwarzenegger que Springfield é o local mais poluído da América e que o governo precisa tomar uma providência. Como resultado da escolha aleatória de Schwarzenegger por um plano de ação, a EPA coloca uma cúpula gigante de um material quase inquebrável em cima de Springfield.

A polícia descobre o silo de Homer no lago, e uma furiosa multidão se aproxima da casa dos Simpsons, tentando colocá-los na forca. A família escapa por um buraco no chão, que acaba expandindo e sugando a casa inteira (inclusive o carro). Enquanto fogem, Homer decide levar a família para o Alasca. Vendo que a população de Springfield está ficando enlouquecida, Cargill manipula o Presidente em decidir destruir a cidade. Os Simpsons aproveitam sua nova vida no Alasca, mas após verem um comercial apresentado por Tom Hanks anunciando um novo Grand Canyon na atual locação de Springfield, Marge e as crianças decidem que eles precisam ir salvar a cidade. Homer se recusa a ir junto, devido à população da cidade ter tentado o matar. Ele vai a um bar e descobre depois que Marge e as crianças o abandonaram e foram ajudar a cidade. Após um encontro com uma xamã Inuit, Homer tem uma epifania e percebe que não pode sobreviver sem companhia e ele precisa salvar Springfield e sua família.

Enquanto isto, Marge, Lisa, Maggie e Bart são capturados por Cargill e retornados para Springfield. Cargill aparece e diz ao povo da cidade que esta será destruída. Um helicóptero chega e abre um buraco no topo do domo, descendo uma bomba. Homer sobe no topo da cúpula e desce, derrubando as pessoas que estavam tentando deixar a cidade pela corda. Com uma motocicleta, Homer pega Bart e gira pelo domo. Bart consegue jogar a bomba para fora do domo pelo buraco, e a detonação destrói a cúpula. Ao aterrissarem no solo, Homer e Bart são surpreendidos por Cargill armado com um rifle. Mas antes de atirar, ele é golpeado e neutralizado por Maggie. A cidade saúda Homer, que viaja ao entardecer com Marge. O filme termina com todos reconstruindo Springfield, incluindo a casa dos Simpsons, como tudo era antes.

Homer Simpson (Dan Castellaneta) tem um novo bicho de estimação: um porco. Devido a um silo perfurado e cheio de fezes, um desastre de grandes proporções acontece em Springfield. Isto faz com que uma multidão sedenta por vingança se reúna diante da casa dos Simpsons, querendo Homer e sua família de qualquer jeito. Eles conseguem escapar, mas a partir de então os Simpsons passam a discutir e se dividir sobre o ocorrido. Paralelamente o ocorrido chama a atenção do presidente dos Estados Unidos, Arnold Schwazenegger (Harry Shearer), e do chefe da Agência de Proteção Ambiental, Russ Cargill (Albert Brooks), que planeja realizar um plano diabólico para conter o desastre ocorrido.